抗体依赖性增强（ADE）和疫苗

对病原体的免疫反应涉及到机体的许多细胞和蛋白质免疫系统. 在感染的早期，这些反应是非特异性的，这意味着尽管它们是针对病原体的，但它们不是针对病原体的。这被称为先天免疫。几天之内，适应性免疫系统就接管了一切；这种免疫是针对入侵病原体的。适应性免疫反应包括抗体。抗体的主要目的是与病原体结合，防止其感染或进入细胞。阻止进入细胞的抗体称为中和抗体。许多疫苗通过诱导中和抗体起作用。然而，并非所有抗体反应都是相同的。有时抗体不能阻止细胞进入，在极少数情况下，它们实际上可能会阻止细胞进入增加病毒进入细胞并通过称为抗体依赖性增强（AdE）的机制使疾病恶化的能力。

艾德是什么？

ADE发生在免疫应答过程中产生的抗体识别并与病原体结合，但无法预防感染时。相反，这些抗体充当“特洛伊木马”，让病原体进入细胞并加剧免疫反应。

是ADE引起的一种疾病？

大多数疾病不会导致ADE，但登革热病毒是研究得最好的可导致ADE的病原体之一。登革热病毒是世界上最常见的传染病之一，每年感染数亿人，导致数万人死亡。与麻疹或腮腺炎等病毒只有一种类型不同，登革热病毒有四种不同的类型，称为“血清型”。这些血清型非常相似，但它们之间的微小差异为ADE的发生奠定了基础。如果一个人感染了一种血清型登革热病毒，他们通常会有轻微的疾病，并产生保护性免疫反应，包括针对该血清型的中和抗体。但是，如果这个人感染了第二种血清型登革热病毒，第一次感染产生的中和抗体可能与病毒结合，实际上增加了病毒进入细胞的能力，导致ADE，并导致一种严重的疾病，称为登革出血热。

疫苗引起的脂肪是什么？

在几个场合，ADE引起了疫苗接种：

• 呼吸合胞病毒（RSV） - RSV是一种通常导致儿童肺炎的病毒。通过生长RSV，纯化它并用化学甲醛灭活疫苗。在临床试验中，患有疫苗的儿童更容易在用RSV感染后从肺炎发生或死亡。由于这种发现，疫苗试验停止，疫苗从未提交过公众批准或释放。
• 麻疹 - 麻疹疫苗的早期版本是通过使用甲醛灭活麻疹病毒制成。谁接种了疫苗，后来儿童感染了麻疹，在社会发展高烧，皮疹不寻常的，和肺炎的典型形式。见状这些结果，疫苗而不再使用，并建议那些谁获得这个版本的疫苗使用减毒活麻疹疫苗，不会引起ADE，今天仍然在使用中再次接种。

在20世纪60年代测试了引起ade的RSV和麻疹疫苗。从那时起，通过用甲醛净化和化学灭活病毒，例如甲型肝炎，狂犬病和灭活的脊髓灰质炎疫苗，成功地成功地创建了其他疫苗。这些更新的疫苗不会引起ade。

登革热病毒是继疫苗接种之后的一个更为近期的ADE例子：

• 登革热病毒 - 2016年，登革热病毒疫苗旨在防止所有四种病毒的血清型。希望如此，通过立即诱导对所有四种血清型的免疫反应，疫苗可能会使与登革热病毒进行疾病后的疾病相关的问题。菲律宾给予80万儿童疫苗。在社区中遇到登革热病毒后，14名疫苗的儿童死亡。假设儿童开发了能够中和在社区中循环的天然病毒的抗体反应。因此，疫苗仅适用于已经暴露于病毒的9岁儿童。

已经安全使用了靶向多种病毒的其他病毒疫苗，包括针对脊髓灰质炎（3种），轮状病毒（5种）和人乳头瘤病毒（9种）的疫苗。

如果我担心我的孩子在收到疫苗接种后会开发ade吗？

今天常规推荐的疫苗不会引起ADE。如果它们像上面描述的那样这样做了，它们将被删除。III期临床试验的目的是在疫苗被批准使用前发现频繁或严重的副作用。了解更多关于疫苗是如何开发和批准使用的。

可以在新的COVID-19疫苗事业ADE？

既不是Covid-19疾病也没有新的Covid-19疫苗表明了引起ade的证据。感染SARS-COV-2的人们，导致Covid-19的病毒，在重复暴露时尚未发生ade。其他冠状病毒也是如此。同样地，与动物的实验室或人们临床试验中的疫苗研究没有发现ade的证据。

参考

登革热

Sridhar S，Luedtke A，Langevin E，Zhu M，Bonaparte M等。登革热病毒血清状况对登革热疫苗的安全性和有效性。英国医学杂志2018；379(4):327-40.

登革热发展为严重的疾病的风险是与比那些原发性感染继发感染的个体更高。以往的研究表明，它是可能的CYD-TDV疫苗可以模仿的主要感染谁从来没有接触到病毒（阴性）患者，导致其第一款真正接触到自然感染导致严重的继发感染。在CYD-TDV的疗效和安全性试验，进行了疫苗接种者2至5岁之间的观察登革热住院过剩，但对于所有的孩子没有得到基线血清状况。在这项研究的研究人员确定了孩子的基线血清状况，年龄2〜16岁，就读于这些试验，以评估基于血清状况的安全性和疗效结果。在血清阴性的儿童，住院或严重病毒学确诊登革热的可能性是疫苗接种者比那些谁接受安慰剂大得多。与安慰剂相比，收件人阳性疫苗接种者不得不住院或严重的疾病的可能性较低。

哈迪戈罗罗，阿雷修 - 加西亚jl，德斯西加的先生，chotpitayasunondh t，等。登革热疫苗在地方病地区的有效性和长期安全性。英国医学杂志2015；373:1195-1206.

调查人员评估了四价登革热疫苗（CYD-TDV）的长期安全性和疗效在亚洲和拉丁美洲年龄在2和16岁之间的30,000多名儿童之间进行了三次临床试验。血清阳性儿童具有70％（<9岁）和82％（≥9岁）的疫苗效率。血清腺儿童的疗效率较低，率低14％（<9岁）和53％（≥9岁）。关于安全性，与接受安慰剂的儿童相比，亚洲2至5岁以上亚洲接种2至5岁的儿童患者患者增加了繁殖的患者。然而，疫苗接种后第四年和第五年住院风险与接受安慰剂的儿童相同。由于较年轻患者的安全信号，Cyd-TDV首先提交了9岁以上的儿童使用的批准。然而，在完成本研究之后，发现在疫苗之前，在疫苗之前的儿童住院和严重疾病的风险增加。这导致制造商改变标签以限制疫苗接种时血清阳性的受试者的疫苗接种。

福尔马林灭活麻疹疫苗

Martin DB，Weiner LB，尼伯格PI，布莱尔DC。青少年和年轻成年人的非典型麻疹。安实习医生1979;90:877-81。

在这个病例系列中，作者描述了7名年龄在12至19岁的患者，他们在接受福尔马林灭活麻疹疫苗(FIMV)后10至13年出现非典型麻疹。与以前的报告相似，非典型麻疹的特征是不寻常的皮疹、高烧和肺部疾病。其他发现包括肝酶升高、血小板减少、弥散性血管内凝血和可能累及心脏。

Fulginiti VA，埃勒JJ，唐尼AW，肯普CH。麻疹病毒反应性改变：以前接种灭活麻疹病毒疫苗的儿童非典型麻疹。JAMA 1967; 202（12）：101-6。

6个月至9岁的儿童接受三剂FIMV或两剂FIMV后再注射一剂减毒活疫苗。在这个随访病例系列中，作者描述了10名6 - 8岁因非典型麻疹严重症状住院的儿童，他们在接受fiimv治疗5 - 6年后。所有人都突然发病，发烧(103-105华氏度)，并在48 - 72小时内出现皮疹。大多数患儿四肢水肿，9名患儿被诊断为肺炎。所有的完全恢复。由于抗体效果下降，且持续报告接种者出现非典型麻疹，灭活麻疹疫苗于1967年撤出市场。

RAUH LW和R SCHMIDT。用灭活病毒疫苗进行麻疹免疫。牛J派息儿童1965; 109：226-31。

386名6个月至6岁的儿童接受了三次FIMV注射。麻疹抗体滴度在系列完成一个月后获得保护。一年后，77%的受试儿童没有检测到抗体。加强注射导致病毒特异性抗体迅速上升，但在第二年未能提供保护。其中三分之二的儿童在接受第三剂后观察了2至2年半，在此期间，社区发生了麻疹流行。在那次疫情期间，125名以前接种过疫苗的儿童接触到了该病毒，近一半的儿童感染了麻疹。报告9名儿童出现非典型麻疹或严重症状。非典型麻疹的特点是不寻常的皮疹、高烧（如105°F），一些患者出现严重的肺部并发症。这是首次在接种灭活麻疹疫苗的人群中出现非典型麻疹的报告。

福尔马林灭活呼吸道合胞病毒疫苗（FIRSV）

De Swart Rl，Kuiken T，Timmerman HH，Van Amerongen G，Van Den Hoogen BG等。福尔马林灭活呼吸道合胞病毒（RSV）免疫猕猴可诱导白细胞介素-13相关的过敏反应。J Virol 2002; 76：11561-11569。

在先前的研究中发现，用明矾（FIRSV）佐治的福尔马林灭活的全RSV制剂容易使婴儿在随后的RSV自然感染后患上更严重的疾病。作者在这项研究中复制了幼猕猴的这种病理现象，并确定了免疫学和病理学的相关性。疫苗诱导的RSV特异性T细胞主要产生Th2细胞因子白细胞介素（IL）-13和IL-5。第三次疫苗接种三个月后，用猕猴适应的野生型RSV气管内激发引发与肺嗜酸性粒细胞增多相关的超敏反应。作者假设IL-13相关的哮喘样机制导致这些动物的气道高反应性。

Kapikian Az，Mitchell Rh，Chanock RM，Shvedoff Ra，Stewart Ce。用灭活的RS病毒疫苗接种疫苗患儿呼吸道合胞（RS）病毒感染改变临床反应性的流行病学研究。Am J Epidemiol 1969; 89：405-421。

用明矾沉淀的福尔马林灭活呼吸道合胞病毒疫苗(first v)接种婴幼儿。在疫苗研究开始9个月后，RSV爆发。作者发现，与未接种疫苗的人相比，暴露于自然发生的呼吸道合胞病毒的2岁以下疫苗接种者发生肺炎的明显更多。

中华，Magoffin RL，希勒LA，Schieble JH，Lennette EH。呼吸道合胞病毒疫苗的现场评估，并在儿童人群中的三价副流感病毒疫苗。上午流行病学杂志1969; 89（4）：449-463。

两种福尔马林灭活病毒疫苗 - 呼吸道合胞病毒和副流感 - 在儿童评估：4个月至9岁。两种疫苗的受试者比例高引发大量的血清抗体滴度，但这些抗体水平未能防止后续的自然挑战。婴儿多达谁收到的RSV疫苗，随后感染了RSV18个月倾向于有更严重的临床疾病和谁比没有接受的RSV疫苗的婴儿要高得多率嗜酸粒细胞增多。

Kim HW，Canchola JG，Brandt CD，Pyles G，Chanock RM等。婴儿呼吸合胞病毒疾病尽管先前施用抗原灭活疫苗。上午流行病学杂志1969; 89（4）：422-434。

三种疫苗在婴儿中进行了评价2和7个月的年龄，包括福尔马林灭活的RSV在明矾沉淀，福尔马林灭活的副流感1型之间，和福尔马林灭活的三价副流感（1型，2和3）。该RSV疫苗诱导病毒特异性血清抗体，但未能抵御自然RSV感染。更糟的是，在RSV感染的，而只有5％，副流感疫苗接种者中RSV感染的时间需要住院RSV疫苗接种者的80％，导致入院。两个孩子的RSV疫苗组中死亡。

富尼提VA，Eller JJ，Seieber，Joyner JW，Miniamitani M等。呼吸道病毒免疫I：两种灭活呼吸道病毒疫苗的田间试验;水性三价痹流血管病毒疫苗和明矾沉淀的呼吸道合胞病毒疫苗。AM J Epidemiol 1969; 89（4）：435-448。

6个月患者和7岁儿童接受了福尔马林灭活三价痹林血管疫苗或福尔马林灭活的RSV疫苗。RSV疫苗接受者经历了血清抗体的升高，但这没有赋予保护。与对照组相比，研究人员观察到需要在RSV疫苗中住院的RSV疾病的意外增加。这种差异在6至11个月大的组中最重要的是，13.7％的人与RSV病重住院，而只有0.86％的老年匹配的无量管对照组。

非人灵长类SARS-CoV-2疫苗

Corbett Ks，Flynn B，Foulds Ke，Francica Jr，Boyoglu-Barnum S，等。对非人灵长类动物的SARS-COV-2进行MRNA-1273疫苗的评价。N Engl J Med 2020;383(16):1544-1555。

CD4型辅助T细胞（TH2）（TH2）（白细胞介素-4，-5或-13）反应先前已经与疫苗相关的增强呼吸道疾病（VAERD）与灭活的呼吸合胞苷免疫的一些儿童相关联病毒和麻疹疫苗。为了确定mRNA-1273（现代）疫苗诱导TH2响应，研究人员用两种剂量为10 mcg或100mcg的mRNA疫苗免疫猕猴，以四周的间隔，并用SARS-COV-2持续8周挑战动物。使用mRNA-1273诱导稳健的SARS-COV-2中和活动，在上下航向和下部和下部气道的快速保护，肺部没有病理变化的疫苗接种。mRNA-1273诱导Th1而不是Th2细胞反应。

沃格尔AB，Kanevsky I，澈Y，斯万森KA，Muik A，等人。融合前SARS-CoV的-2尖峰RNA疫苗是高度免疫原性，并防止肺部感染在非人类的灵长类动物。Biorxiv 2020;https://doi.org/10.1101/2020.09.08.280818

研究人员报告了SARS-CoV-2修饰mRNA候选疫苗BNT162b2(辉瑞生物技术公司)的设计、临床前开发、免疫原性和抗病毒保护作用。动物接种两剂100ug的mRNA。第二次注射7天后，观察到强劲的Th1反应，但Th2反应仅为1分钟，与不太可能发生的与Th2反应相关的疫苗相关的增强呼吸道疾病相一致。

高Q，包力，毛赫，王力，徐克，等。灭活疫苗候选SARS-COV-2的研制。科学2020;369(6499):77 - 81。

研究人员开发了一种纯化的灭活SARS-CoV-2病毒候选疫苗(PiCoVacc)，在小鼠、大鼠和非人灵长类动物中诱导了SARS-CoV-2特异性中和抗体。用β-丙内酯灭活候选疫苗，并与明矾佐剂混合。使用两种不同剂量的三次免疫接种为猕猴提供了部分或完全的保护。在接种疫苗后，猕猴受到SARS-CoV-2攻击，没有观察到抗体依赖的感染增强或免疫病理恶化。

yu J，Tostanoski LH，Peter L，Mercado NB，McMahan K，等。DNA疫苗保护对恒河猴的SARS-COV-2。科学2020; 369：806-811。

研究人员开发了一系列六种DNA疫苗候选者，而不表达不同形式的SARS-COV-2穗蛋白，并与安慰剂对照相比，在35个恒河猴中评估它们。接种疫苗的动物开发了肱骨和细胞免疫应答，包括在与SARS-COV-2中感染的康复人类和猕猴中发现的水平的水平中和抗体滴度。DNA疫苗诱导TH1而不是TH2反应。在疫苗接种后，即使未能防止感染的次优疫苗构建体，MeARS-COV-2也用SARS-COV-2挑战，没有明显的临床疾病。